En la actualidad, las alteraciones en los factores ambientales y alimenticios a nivel mundial han tenido como consecuencia el incremento en la incidencia de padecimientos crónico-degenerativos y problemas sanitarios. A esto último se suma la ausencia de tratamientos farmacológicos eficaces y la aparición de organismos patógenos resistentes al tratamiento con fármacos de primera línea. En México, el cáncer es una de las enfermedades con mayor índice de mortalidad en mujeres y hombres, mientras que las infecciones causadas por parásitos patógenos presentan una elevada prevalencia en la población. Abordar estas problemáticas de forma conjunta resulta en una tarea compleja, por lo que se requiere identificar una diana terapéutica cuya modulación o inhibición por moléculas bioactivas provea un tratamiento farmacológico eficaz y seguro.
La división celular es un proceso biológico fundamental en el que intervienen varias biomacromoléculas, algunas de las cuales se han identificado como dianas terapéuticas promisorias para el tratamiento de padecimientos como el cáncer, parasitosis, enfermedad de Alzheimer, entre otros. Dentro de los blancos terapéuticos más atractivos se encuentra la familia de la tubulina, la cual es un grupo de proteínas cuya asociación permite la formación de filamentos que, además de intervenir en la separación del material genético, dan estabilidad a la célula y permiten el transporte de moléculas endógenas. Actualmente, se conocen varias moléculas que ejercen su actividad anticancerígena y antiparasitaria mediante la modulación del proceso de polimerización de la tubulina. Sin embargo, los compuestos desarrollados a la fecha presentan baja selectividad hacia los diferentes tipos de tubulina y una alta toxicidad en el humano.
En esta propuesta de investigación, se plantea buscar y diseñar nuevas moléculas que se unan al sitio nocodazol/colchicina en la ß-tubulina de humano para la identificación de nuevos agentes con potencial actividad anticancerígena. Asimismo, se realizará la búsqueda del sitio de unión de la orizalina en la a-tubulina de parásitos protozoarios para proponer nuevas alternativas al tratamiento de las parasitosis. Finalmente, se caracterizará la unión covalente de la witaferina A y la zoxamida en la tubulina de humano y parásitos, respectivamente, con el fin de estudiar nuevas alternativas al desarrollo de moléculas con actividad anticancerígena y antiparasitaria.
Para lograr los objetivos establecidos en este plan de trabajo, se emplearán diferentes metodologías de química y bioquímica computacional. El uso de herramientas computacionales permitirá (1) describir el sitio y modo de unión de agentes inhibidores de la polimerización de la tubulina, (2) estudiar las diferencias estructurales entre las tubulinas de los distintos organismos, (3) buscar en bases de datos públicas nuevas estructuras químicas con potencial actividad biológica y (4) diseñar nuevos compuestos a partir de estructuras de referencia e información experimental. Con este proyecto, se espera identificar y diseñar nuevos agentes anticancerígenos y antiparasitarios con actividad inhibidora de la polimerización de la tubulina que presenten alta potencia en actividad biológica, selectividad y baja toxicidad en el humano.
La tubulina ha sido catalogada como uno de los blancos terapéuticos clave para el tratamiento de diferentes tipos de cáncer e infecciones causadas por parásitos. A pesar de los avances en la síntesis y optimización de agentes inhibidores de la polimerización de la tubulina, se han realizado pocos estudios enfocados al diseño racional de moléculas selectivas y con baja toxicidad. La información actual permite conocer los alcances y limitaciones en el desarrollo de moduladores de estas proteínas estructurales. Sin embargo, se requiere continuar con la investigación de nuevas moléculas para contribuir a la explicación de los mecanismos de modulación de la polimerización, comprender el perfil de interacción de las moléculas con la tubulina, determinar la estabilidad en la asociación proteína-ligando y, de esta forma, poder llegar al desarrollo de candidatos a fármacos. Por esto último, es indispensable el empleo de metodologías y herramientas computacionales que permitan caracterizar a nivel molecular las interacciones de la tubulina con los inhibidores y el comportamiento dinámico de estos complejos.
Al término de este proyecto, se habrá contribuido con (1) la identificación de moléculas inhibidoras de la polimerización de tubulina con potencial actividad anticancerígena que ocupen el sitio nocodazol/colchicina en la β-tubulina de humano, (2) la determinación del sitio de unión de la orizalina en la α-tubulina de parásitos protozoarios para el diseño de nuevos agentes antiparasitarios, y (3) el estudio de la unión covalente de los inhibidores de la polimerización para ser usados como base en el diseño de nuevos compuestos anticancerígenos y antiparasitarios. Para aportar esta información a la comunidad científica y a la sociedad, será indispensable contar con el apoyo de alumnos de licenciatura y posgrado que desarrollen el trabajo de investigación en cumplimiento de los objetivos de la presente propuesta.
Con los resultados de este proyecto, se espera generar líneas de colaboración con grupos de investigación de la UNAM y otras instituciones con el fin de adquirir/sintetizar, caracterizar y evaluar los compuestos que se propongan. Es importante mencionar que recientemente se colaboró con grupos experimentales en la identificación de inhibidores de la polimerización de la tubulina con actividad antiparasitaria [18] y antiproliferativa en líneas celulares de cáncer [19]. Por esta razón, se tiene conocimiento de los grupos de investigación, ensayos experimentales y equipamiento necesarios para corroborar las predicciones computacionales. Esto último será de vital importancia no sólo para confirmar el mecanismo de acción y actividad biológica de las moléculas, sino para emplear dicha información como base en el diseño de nuevas estructuras químicas eficaces y seguras en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer e infecciones causadas por parásitos.