El sistema circadiano consta de un marcapasos central, el núcleo supraquiasmático (NSQ), y los osciladores periféricos que siguen las señales transmitidas por el NSQ. El NSQ se sincroniza principalmente al ciclo luz-oscuridad, pero los momentos de actividad física y la hora de alimentación contribuyen a su proceso de sincronización. Nuestros estudios previos han mostrado que la luz por la noche abole la actividad rítmica del NSQ y la conducta que los horarios alterados de actividad y/o alimentación son factores que causan disrupción circadiana. A mediano o largo plazo esto afecta la regulación de diversos sistemas, llevando a la pérdida del balance energético, respuestas deficientes del sistema inmune, el crecimiento de tumores y el desarrollo de depresión y ansiedad.
La manera en que interactúan las diversas señales de sincronización requiere mejor comprensión. Las células ganglionares tipo W (CGW) de la retina transmiten información de luz a las células VIP localizadas en la región ventral. Hemos demostrado que esta misma región es inhibida por la activación conductual (durante la anticipación al alimento) y por señales metabólicas ante el ayuno. También describimos que esta región establece una interacción recíproca con el núcleo aruqedo (ARC), el cual regula procesos metabólicos y hormonales. Estudios recientes indican que las CGW también proyectan directamente a regiones cerebrales involucradas con la regulación metabólica, la actividad y el estado emocional. Todo lo anterior sugiere que las señales de luz y de alimentación se combinan y pudieran regularse a un nivel extra-NSQ para dar como resultado la función circadiana y metabólica.
Con el presente proyecto, proponemos continuar nuestra investigación sobre la interacción entre las señales de luz y alimentación para la función circadiana. Exploraremos la contribución de las condiciones de luz y de protocolos de alimentación sobre el desarrollo del síndrome metabólico, sobre respuestas tipo depresión y ansiedad. Exploraremos el impacto de ambos sincronizadores sobre el NSQ y sobre regiones extra-NSQ en donde la luz y el alimento pudieran coincidir para integrar ambas señales. Asociado de esta exploración propondremos una red neuronal involucrada con la sincronización por alimento. De esta áreas blancos daremos especial atención al ARC y la regulación del NSQ sobre la eminencia media, un órgano circunventricular esencial para la integración de las señales metabólicas circulantes. Finalmente, exploraremos el impacto de la interacción de señales de luz y alimento, sincronizadas y desincronizadas, sobre el metabolismo y la respuesta emocional.
Se utilizarán técnicas de inmunohistoquímica, de Elisa para determinación de hormonas y metabolitos. Se realizarán lesiones electrolíticas utilizando estereotaxia y cirugías para implantar cánulas y sensores de temperatura. Se harán pruebas conductuales, análisis de ritmos circadianos y de redes neuronales. Participarán en este estudio académicos colaboradores de la UNAM, investigadores en estancias postdoctorales, alumnos de posgrado y de licenciatura. Proponemos como productos publicar por años por lo menos 2 artículos originales en revistas indizadas de alto impacto y 1-2 publicar revisiones sobre el tema. También esperamos que algunas de los alumnos participantes obtengan su grado.
La exposición a la luz por la noche y la alimentación durante la fase de descanso son cada vez más reconocidas como causas de la disrupción circadiana y del desarrollo de enfermedades crónicas, entre las que se encuentran la obesidad, el síndrome metabólico, padecimientos cardiovasculares e inmunes, la depresión y el cáncer. En la última década el concepto de sistema circadiano cambió sustancialmente, de un modelo lineal en el que se observaba la luz como única vía de entrada - un reloj biológico (el NSQ) y una salidas reguladoras de funciones. Ahora se trabaja sobre un modelo multi-oscilatorio como regulador de la función circadiana, para el cual se combinan diversas señales sincronizadoras de entrada, especialmente los ciclos de luz y el horario de alimentación. La presentación de estos sincronizadores de manera desacoplada en el tiempo puede afectar diferencialmente a algunos elementos del sistema y llevar a una desincronización circadiana. La interacción compleja que se establece entre el NSQ y sus osciladores cerebrales y periféricos requiere de su estudio como una red compleja que integra diversas señales de sincronización.
La presente propuesta propone ahondar en el rol que juegan la luz y el alimento como sincronizadores para el sistema circadiano e investigar regiones cerebrales en donde pudieran integrar ambos estímulos como señales de tiempo. Proponemos continuar con el estudio de la interacción entre el NSQ y el núcleo arqueado (ARC), estructura hipotalámica que combina ambas señales. Hemos demostrado que la interacción NSQ-ARC es un binomio en donde se combinan señales de tiempo del ciclo luz-oscuridad con señales metabólicas, lo cual es esencial para la regulación diaria de los ritmos de temperatura y actividad. Proponemos explorar a la eminencia media (EM), que es elemento de la barrera hematoencefálica y que comunica señales metabólicas al ARC. La EM responde a señales circadianas y en esta función influyen las condiciones de ayuno.
Vamos a implementar condiciones de contaminación lumínica y de sincronización por alimento para explorar la contribución de ambos factores como sincronizadores y particularmente los horarios de alimento como restauradores de la disrupción circadiana ante condiciones de LL.
La colaboración que hemos establecido por más de 15 años para abordar este problema nos ha colocado como líderes en los grupos de cronobiología a nivel nacional e internacional debido a que nos hemos enfocado a explorar la interacción del NSQ con sus osciladores periféricos y a desarrollar modelos de desincronización circadiana para comprender mejor la contribución de las distintas señales de sincronización en el funcionamiento normal y alterado del sistema circadiano. Hemos aportado información de la anatomía y los mecanismos utilizados por el NSQ para imponer su ritmo a las estructuras internas del cerebro. Previamente utilizamos los modelos de jet-lag y de trabajador nocturno, con los cuales demostramos que el alimento acoplado al inicio de la fase de oscuridad puede prevenir la desincronización interna.
Considerando el impacto que pudiera tener la exposición a la luz por la noche o la comida durante en la fase de sueño/ reposo, el presente proyecto aborda el problema emergente y actual de la dirupción circadiana dada particularmente por la contaminación lumínica, que es un problema nuevo que enfrenta la sociedad moderna, particularmente los adultos jóvenes. Además aportaremos nuevos conceptos sobre la interacción de señales de luz con el sistema sincronizado por alimento, ya que nuestros estudios previos sugieren que los horarios restringidos de alimentación pudieran ser una solución para restaurar la función circadiana.
Nuestros resultados también proporcionarán una base para comprender factores circadianos asociados a enfermedades metabólicas, entre ellas el síndrome metabólico, la obesidad y la diabetes; además de respuestas emocionales tipo depresión/ansiedad.
En este proyecto participan dos investigadores expertos y altamente reconocidos en el tema, una investigadora asociada, 2 investigadores posdoctorales, estudiantes de licenciatura y posgrado. Los grupos realizarán seminarios conjuntos para la discusión actualizada de publicaciones sobre el tema, además compartiremos equipo para lograr la realización de las técnicas propuestas. Nuestros alumnos se beneficiarán de aprender técnicas de investigación dentro de un tema novedoso y emergente para sociedad mundial.