Esta propuesta da continuidad al proyecto PAPIIT IN200518 "Estudio sobre los efectos de las vasoinhibinas en la artritis inflamatoria" que finaliza este año. En este proyecto encontramos que la vasoinhibina, un fragmento molecular de la hormona prolactina (PRL), ejerce efectos duales sobre la inflamación articular en un modelo de artritis inducida por antígeno en el ratón. Por una parte, promueve la expresión de mediadores de inflamación en la articulación inflamada y, por la otra, frena la vascularización de la membrana sinovial necesaria para sostener el desarrollo del frente inflamatorio ("pannus") que conlleva a la destrucción de la articulación. Si bien hemos reportado que la PRL protege contra la inflamación y la destrucción de la articulación en la artritis experimental, los hallazgos recientes sugieren que la conversión de PRL a vasoinhibina puede tanto promover como interferir con el efecto benéfico de la hormona. Además, resultados iniciales, también del proyecto PAPIIT IN200518, mostraron que la PRL ejerce acciones inflamatorias opuestas sobre sinoviocitos tipo fibroblasto (STF) que son células protagónicas en la inflamación de la articulación. En cultivos primarios de STF, encontramos que la PRL inhibe y estimula la producción de citocinas proinflamatorias en respuesta a la interleucina-1beta (IL-1beta) y al factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-alfa), respectivamente. De manera que el efecto final de la PRL sobre la inflamación de la articulación parece ser función de factores en el microambiente inflamatorio que incluyen su procesamiento proteolítico a vasoinhibina y su interacción diferencial con citocinas proinflamatorias. De hecho, ambos factores podrían estar asociados entre sí ya que diversas citocinas pro-inflamatorias (incluidas la IL1beta y el TNFalfa) activan metaloproteasas de matriz que procesan a la PRL a vasoinhibina. En este proyecto, proponemos evaluar los mecanismos de las acciones duales de la PRL sobre la inflamación articular a través de los siguientes objetivos generales: (1) Analizar si el efecto ANTI-INFLAMATORIO de la PRL en STF incubados con IL-1beta depende del nivel de expresión del receptor de PRL (RPRL), la interacción de vías de señalización y/o la conversión de PRL a vasoinhibina; (2) estudiar si el efecto PRO-INFLAMATORIO de la PRL en STF incubados con TNF-alfa depende de una regulación diferencial de los mismos mecanismos (nivel de expresión del RPRL, vías de señalización y generación de vasoinhibina); y (3), determinar el efecto de la hiperprolactinemia inducida farmacológicamente (mediante sulpirida, un antagonista de los receptores D2 de la dopamina) sobre la inflamación, la angiogénesis y los niveles circulantes y articulares de la vasoinhibina en el modelo de artritis inducido por antígeno en el ratón. En su conjunto, este estudio permitirá esclarecer los mecanismos de las acciones de la PRL en la inflamación de la articulación y nos acercará a la implementación de un posible tratamiento contra la artritis reumatoide y otras artropatías inflamatorias basado en la hiperprolactinemia inducida por una droga de uso clínico (sulpirida). Los productos de este proyecto incluirán al menos dos publicaciones en revistas científicas indizadas, la obtención del grado de una alumna de doctorado, de una alumna de maestría y de un alumno de licenciatura; así como el progreso del trabajo de tesis en curso de un alumno de doctorado y uno de maestría. Se espera que los alumnos tengan la oportunidad de presentar formalmente sus hallazgos en reuniones científicas nacionales e internacionales.
La AR es una enfermedad inflamatoria de alto impacto caracterizada por la destrucción de las articulaciones. Su mayor prevalencia en mujeres y su alteración en estados reproductivos han asociado a este padecimiento con hormonas de la reproducción sexualmente dimórficas, como es el caso de la PRL. Sin embargo, la influencia de la PRL es aún controversial debido a que estudios clínicos y preclínicos han reportado relaciones y efectos tanto positivos como negativos. Gracias a la aprobación consecutiva de cinco proyectos PAPIIT (IN202406, IN200509, IN200312, IN201315, IN200518), nuestro grupo ha desarrollado una línea de investigación que muestra la importancia y potencialidad clínica del eje PRL/vasoinhibina en la AR. Nuestros estudios constituyen evidencias sólidas de que el tratamiento con PRL puede aminorar la inflamación en modelos de AR en roedores. Sin embargo, como ocurre para una gran mayoría de los reguladores inflamatorios, las acciones de la PRL comprenden efectos duales que pueden promover la inflamación pero también restringir su progresión incontrolada. En este proyecto proponemos ahondar en los mecanismos de las acciones opuestas del eje PRL/vasoinhibina con el propósito de aquilatar su potencialidad terapéutica. A este respecto, también exploraremos una posible estrategia terapéutica que se basa en inducir hiperprolactinemia con una droga de uso clínico (sulpirida) empleada como procinético y que está siendo explorada clínicamente para el tratamiento de la retinopatía diabética en virtud de sus efectos sobre el eje PRL/vasoinhibina (33). Adicionalmente, el elevar los niveles circulantes de PRL, favorecerá la detección de su conversión a vasoinhibina y con ello el evidenciar la participación de ambas hormonas en la progresión de la artritis experimental.
Este estudio debe poder traducirse en al menos dos publicaciones científicas indizadas, comunicaciones formales en reuniones nacionales e internacionales y permitir la obtención del grado de una alumna de doctorado y una de maestría y el progreso de las investigaciones de un alumno de doctorado y uno de maestría. En apoyo a este plan de productividad, me permito comentar que los cinco proyectos PAPIIT se tradujeron en 16 publicaciones indizadas, 7 alumnos graduados de posgrado (3 de doctorado y 4 de maestría) y 2 de licenciatura.