El autismo es un trastorno del neurodesarrollo que se caracteriza por deficiencias sensoriomotoras, de comunicación e interacción social; además de presentar conductas estereotipadas y repetitivas. La prevalencia estimada en México es de 1/115, lo que lo convierte en un problema de salud nacional que requiere atención. Los niños diagnosticados presentan frecuentemente deficiencias motoras asociadas al cerebelo, previo al desarrollo del habla y el establecimiento de interacciones sociales. La disfunción del cerebelo podría ser un elemento de diagnóstico temprano. Los estudios en modelos murinos de autismo mostraron una migración prematura y un aumento en la apoptosis de los precursores de las células granulares, aunado a una disminución en la densidad y la arborización dendrítica de las neuronas de Purkinje. Por otra parte, la neuroglia representa el grupo de células nerviosas más abundante; la evidencia experimental reciente confirma su importancia para el correcto funcionamiento del cerebelo y su función motora. Los estudios postmortem en cerebelos de pacientes autistas revelaron un incremento en la expresión de la proteína ácida gliofibrilar (GFAP), marcador de la astroglía. Por otra parte, la plasticidad cerebral requiere una correcta comunicación neurona-glía, lo que promoverá la maduración de los circuitos sinápticos, en los que la astroglía es un elemento fundamental de la sinapsis tripartita. La comunicación neurona-glía incluye la activación de los receptores a neurotransmisores que expresa la glía, lo que promueve incrementos de calcio intracelular que facilitan la liberación de gliotransmisores, mismos que modulan la excitabilidad neuronal. Además, las células gliales presentan una señalización intercelular basada en la propagación de ondas de calcio que puede ocurrir de manera espontánea o en respuesta a la actividad neuronal. Los aumentos transitorios de calcio asociados a esta forma de comunicación juegan un papel fundamental en los procesos de migración, diferenciación y proliferación celular durante etapas tempranas del neurodesarrollo. Estudios de bioinformática, basados en la expresión génica que ocurre en el cerebelo autista, identificaron una red de genes relacionados con la señalización de calcio como nodo principal. Sin embargo, la respuesta fisiológica predice la identidad celular y molecular, además de revelar la diversidad que no puede ser capturada solamente por estudios de transcriptoma. La hipótesis de trabajo plantea que la señalización de calcio asociada a la comunicación neurona-glía es anormal, lo que afectará los patrones de expresión génica durante el neurodesarrollo postnatal temprano del cerebelo autista. Con base en estos antecedentes, los estudios en el campo de la neurobiología celular del autismo requieren investigar sobre la comunicación neurona-glía. En consecuencia, el objetivo de esta propuesta es investigar sobre la señalización de calcio asociada a la comunicación neurona-glía y su correlación con la expresión génica durante el desarrollo postnatal del cerebelo autista en un modelo preclínico de autismo.
El enfoque de este proyecto propone que la disfunción glial en el autismo podría incrementar la densidad de las células GFAP+, parte de esta población celular tiene actividad neurogénica en etapas tempranas del desarrollo postnatal del cerebelo. Un desbalance en la densidad de esta población podría afectar el desarrollo normal del proceso neurogénico y producir circuitos sinápticos aberrantes, lo que ocasionaría déficits cognitivos, motores y de interacción social en individuos adultos. Nuestro estudio se enfocará en el cerebelo, aunque el modelo VPA afectará estos procesos en todo el cerebro. Se estudiará si la comunicación neurona-glía está alterada en el autismo. En concreto, se investigará si la onda de calcio evocada por despolarización neuronal recluta células gliales, si su extensión y velocidad, así como la amplitud promedio de los transitorios de calcio evocados se incrementan en el modelo VPA. Finalmente, aunque el transcriptoma del cerebelo se ha estudiado en el autismo, esos estudios se realizaron en individuos adultos. El enfoque de este proyecto tiene en cuenta que las alteraciones que se presentan en el autismo tienen su origen en etapas tempranas del neurodesarrollo. Por ello se propone estudiar el transcriptoma del cerebelo durante el desarrollo postnatal temprano, lo que permitirá establecer el perfil de expresión génica global y determinar cuáles genes se alteran en el modelo VPA. Esta información es muy relevante, pues algunos marcadores de la función glial también podrían ser utilizados en el futuro como herramientas de diagnóstico temprano del autismo, lo que permitiría intervenir para reducir los déficits asociados a este trastorno. En consecuencia, los resultados que se obtengan contribuirán al entendimiento de la etiología del autismo y al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas que bien podrían tener como blanco a la astroglía.