El tamaño y escultura de los órganos durante el desarrollo embrionario son consecuencia de un fino balance entre el crecimiento, la proliferación, la diferenciación y la muerte celular. Recientemente se describió que la senescencia celular, un estadío en el cual las células no se dividen y adquieren un fenotipo secretor que influye en el tejido circundante, también puede ser programada y contribuye a la morfogénesis. Los eucariotes superiores completan su ciclo de vida a partir del desarrollo embrionario, con el crecimiento, madurez y envejecimiento. En cada una de estas etapas ocurren los mismos procesos celulares y vías de señalización, aunque orquestados por reguladores moleculares específicos para diferentes etapas de la vida. De esta suerte, el entender procesos del desarrollo embrionario tiene utilidad para entender también el envejecimiento. La senescencia celular contribuye también a la regeneración y reparación del tejido herido en organismos adultos. Tanto en el desarrollo embrionario como en el adulto, las células senescentes son eliminadas tan pronto terminan su función. En cambio, en el envejecimiento persisten y alteran el tejido en el que se encuentran y causando inflamación crónica, lo que genera diversas enfermedades asociadas a la vejez.
Sorprendentemente, algunas especies parecen no envejecer. Si logramos entender los mecanismos moleculares que difieren entre las especies que envejecen de las que no, podremos sugerir estrategias para mejorar la salud humana. El ratopín es un modelo emergente extraordinario pues llega a los 30 años sin mostrar manifestaciones de envejecimiento: con el paso del tiempo no disminuye su actividad física, mantiene la misma taza reproductiva y de mortalidad; no desarrolla cáncer ni enfermedades neurodegenerativas. Tienen senescencia programada pero no se ha estudiado si sus tejidos acumulan células senescentes con la edad avanzada. Sus células tienen mecanismos de reparación más eficientes, la autofagia entre ellos.
La autofagia es un proceso que, entre otras cosas, elimina material citoplásmico dañado como organelos y complejos proteicos, mantiene la estabilidad del genoma y en ocasiones contribuye a la secreción no convencional. La autofagia es necesaria para el correcto desarrollo del sistema nervioso, aunque el mecanismo es aún desconocido. En este proyecto estudiaremos si el mecanismo por el cual la autofagia contribuye a la fusión del tubo neural es promoviendo la secreción no convencional de moléculas que faciliten la integración de los epitelios a fusionarse.
La eficiencia de la autofagia disminuye con el envejecimiento en diversas especies, mas no en el ratopín. Dado que la autofagia protege al genoma, el que falle durante el envejecimiento puede contribuir a que se acumulen alteraciones al genoma que induzcan senescencia celular. En trabajo previo demostramos que en las neuronas senescentes la autofagia se atrofia, acumulándose malformaciones nucleares. Al estimular la autofagia se recupera la morfología nuclear y disminuye la senescencia neuronal. Ahora queremos estudiar por qué se atrofia la autofagia en las neuronas. También en estudios previos observamos que la nucleofagia (eliminación de componentes nucleares por autofagia) degrada componentes nucleares que si no se eliminan se pueden reincorporar al genoma y causar inestabilidad genómica. Pensamos que en el ratopín este proceso es más eficiente.
Finalmente, dado que encontramos que al inducir la autofagia disminuyen las neuronas senescentes, actualmente estudiamos si la inducción de la autofagia con métodos no invasivos en ratones viejos silvestres o transgénicos que presentan patología asociada a la Enfermedad de Alzheimer, se reducen características bioquímicas de la patología.
El enfoque de nuestra investigación es original, pues estudiamos con una visión integrada los mecanismos celulares y moleculares de procesos de desarrollo, homeostasis de los tejidos en el adulto y el envejecimiento. El tamaño y escultura de los órganos durante el desarrollo embrionario son consecuencia de un fino balance entre el crecimiento, la proliferación, la diferenciación y la muerte celular. Recientemente se describió que la senescencia celular, un estadío en el cual las células no se dividen y adquieren un fenotipo secretor que influye en el tejido circundante, también puede ser programada y contribuye a la morfogénesis. La senescencia celular contribuye también a la regeneración y reparación del tejido herido en organismos adultos. Tanto en el desarrollo embrionario como en el adulto, las células senescentes son eliminadas tan pronto terminan su función. En cambio, en el envejecimiento persisten las células senescentes y se acumulan mayoritariamente en tejidos en degeneración y su eliminación en ratones adultos disminuye síntomas asociados al envejecimiento[4].
La autofagia es un proceso celular fundamental para el correcto desarrollo embrionario y mantener funcional la fisiología del organismo. Disfunciones en la autofagia causan desde malformaciones como Defectos del Tubo Neural, que ocurren con una frecuencia altísima (1 en 10,000 embarazos) en el humano, como el cáncer, enfermedades neurodegenerativas y metabólicas, desórdenes en el hígado y el músculo, así como en la invasión de patógenos [14, 15], por lo que entender la regulación molecular de la autofagia y sus funciones permitirá proponer nuevas estrategias terapéuticas. Durante el envejecimiento, la función de la autofagia se deteriora en todas las especies que se han estudiado que presentan síntomas de envejecimiento. Resulta que no todas las especies envejecen. Por ejemplo un topo africano conocido como ratopín, si bien tiene el tamaño de un ratón, llega a los 30 años sin envejecer, mientras que el ratón presenta síntomas de envejecimiento desde el año y muere en 3-4 años. Interesantemente, la autofagia no se atrofia en el ratopín con el paso del tiempo. En este proyecto proponemos estudiar las bases moleculares que distinguen a las células de ratón con las células de ratopín. Vale la pena resaltar que somos el único grupo de investigación en Latinoamérica que estudia al ratopín, y que estamos muy interesados en promover su estudio en el país, pues es un modelo emergente para estudiar diversos aspectos de la biomedicina, como la inmunología o la resistencia al cáncer.
La inestabilidad genómica lleva también al desarrollo de enfermedades como el cáncer, la neurodegeneración y el envejecimiento prematuro [17, 18], por lo que se requiere de una constante reparación para mantener la viabilidad celular y una longevidad saludable. Los tejidos de adultos mayores están en constante inflamación, y la inflamación crónica contribuye a múltiples enfermedades como osteoporosis, cáncer, desórdenes metabólicos, neurodegeneración, etc., cuya incidencia aumenta exponencialmente a partir de los 50-60 años. En estudios previos descubrimos que cuando al autofagia deja de funcionar, las neuronas se vuelven senescentes y secretan moléculas que generan inflamación y la multiplicación de células gliales. En el presente proyecto proponemos estudiar por qué falla la autofagia en el envejecimiento. Si logramos entender eso, podemos idear estrategias para prevenir la acumulación de células senescentes en el organismo, y así reducir el surgimiento de cáncer y diversas enfermedades asociadas al envejecimiento causadas por inflamación crónica. De igual manera, si bien la presencia de micronúcleos es una característica reconocida del cáncer, cada vez hay mas enfermedades en que se ha observado acumulación de micronúcleos, como en la enfermedad de Alzheimer y Parkinson, que son enfermedades emergentes en nuestro país por el envejecimiento de la población. También se acumulan micronúcleos en enfermedades con envejecimiento prematuro como Síndrome de Down, Cockayne, de Werner y Ataxia telangiectasia [21]. Por tanto, el conocimiento que generemos tiene un alto impacto en la biomedicina.