Se ha sugerido que los virus de RNA son relictos de una etapa temprana de la vida llamada Mundo de RNA-proteínas porque su genoma está compuesto de este material genético y tiende a ser más pequeño que el de virus de DNA y el de las células. Una propuesta alterna considera que algunos virus de DNA de doble cadena se originaron a partir de la pérdida de genes de un ancestro celular porque en su genoma se han encontrado algunos genes que intervienen en procesos de replicación, transcripción y traducción. Inclusive, se ha sugerido que los virus de DNA podrían formar un cuarto dominio de la vida aparte de los ya conocidos Bacteria, Archaea y Eukarya. Sin embargo, debido a la naturaleza altamente divergente de las secuencias ha sido todo un reto dilucidar las relaciones filogenéticas profundas entre las distintas familias de virus de RNA y de DNA para inferir su origen y evolución temprana. En nuestro laboratorio hemos ideado tres estrategias para abordar la problemática. La primera estrategia consiste en hacer minería de datos en donde se pueda extraer toda la información genómica, celular y ecológica entre los grupos virales y con respecto a sus hospederos reportada en las bases de datos. La segunda estrategia reside en el estudio comparativo de las estructuras primarias de las proteínas que se encuentran conservadas y aquéllas que sólo están presentes en algunos grupos virales (ORFans o genes huérfanos) y la relación con sus homólogos celulares. Finalmente, la tercera estrategia comprende la comparación e inferencia de la historia evolutiva de las estructuras terciarias de dichas proteínas conservadas entre las distintas familias virales y aquellas homólogas encontradas en sus hospederos celulares. Con la consiliencia del conocimiento generado por el análisis de la información biológica y ecológica y la comparación entre las secuencias y las estructuras terciarias de las proteínas virales y de sus hospederos celulares, se espera inferir el origen y evolución temprana de, al menos, algunos grupos de virus de RNA y de DNA.
La explicación sobre el origen y evolución temprana de los diversos grupos de virus de RNA y DNA es todavía un reto de la biología evolutiva. Para contribuir a la dilucidación sobre la historia evolutiva de los virus conocidos hasta ahora, nuestro laboratorio propone tres estrategias. 1) Un análisis profundo de la información previa sobre las características biológicas y la relación simbiótica con los hospederos correspondientes de cada familia viral registrada hasta ahora en las bases de datos (12, 13). 2) Uso de herramientas tradicionales de la genómica comparada a través del análisis pangenómico y creación de árboles filogenéticos basados en la estructura primaria de las proteínas homólogas de los virus y de sus hospederos. 3) Comparación y análisis evolutivo de estructuras terciarias de las proteínas de los virus y de sus hospederos (20).
Los avances en las técnicas para obtener estructuras terciarias de proteínas, incluyendo las proteínas virales, han sido fundamentales en el desarrollo de nuevo conocimiento sobre la biología molecular de estos patógenos. Por otro lado, el análisis y la comparación de estructuras terciarias de proteínas virales, particularmente en virus de RNA, permitirán establecer vínculos evolutivos profundos previamente insospechados entre estas entidades biológicas con tasas de mutación sumamente elevadas. Adicionalmente, intentaremos deducir el origen último de las proteínas virales, al comparar sus estructuras terciarias con las de sus hospederos y las de otros organismos celulares. Estas herramientas de estudio evolutivo han sido previamente implementadas en el laboratorio y derivaron en publicaciones en revistas internacionales.
Aunque no es el objetivo central del laboratorio, este enfoque nos ha permitido proponer medidas terapéuticas potencialmente útiles durante la pandemia de COVID-19 (23). Estudios experimentales in-vivo e in-vitro han demostrado que los (ribo-)nucleótidos modificados, como el Sofosbuvir propuesto por nuestro laboratorio para bloquear la RNA polimerasa del SARS-CoV-2, pueden representar una fuente importante de fármacos que se pueden utilizar como tratamientos contra enfermedades provenientes de agentes virales. El estudio evolutivo de los ribonucleótidos o derivados de ribonucleótidos puede ser fundamental para entender la bioquímica replicativa de los virus de RNA. Por lo tanto, en este proyecto hemos decidido incorporar algunos estudios del acoplamiento molecular de diferentes ribonucleótidos para proponer qué moléculas ribonucleotídicas podrían utilizarse como inhibidores de parte de la maquinaria replicativa de los virus.